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前 言
作為全球腫瘤學(xué)術(shù)交流盛會(huì)，2025年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)已于5月30日在芝加哥盛大啟幕。在今年ASCO年會(huì)上，中國(guó)自主研發(fā)的EGFR靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Becotatug Vedotin的關(guān)鍵研究以LBA口頭報(bào)告形式重磅亮相，其突破性獲益不僅為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的后線治療帶來(lái)更佳選擇，更以“中國(guó)智造”的創(chuàng)新力量叩開(kāi)了鼻咽癌ADC治療新紀(jì)元，為全球抗腫瘤藥物研發(fā)提供了從靶點(diǎn)挖掘到臨床轉(zhuǎn)化的完整創(chuàng)新范本。值此之際，醫(yī)脈通特邀該研究的主要研究者中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授和韓非教授，深度解析Becotatug Vedotin在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌后線治療中的臨床價(jià)值。
扎根臨床所需
Becotatug Vedotin助力鼻咽癌實(shí)現(xiàn)全方位獲益
醫(yī)脈通：近日，您領(lǐng)銜開(kāi)展的EGFR ADC新藥Becotatug Vedotin（MRG003）用于治療晚期鼻咽癌的隨機(jī)對(duì)照臨床研究以LBA口頭報(bào)告形式，在2025 ASCO年會(huì)上首次報(bào)告結(jié)果。作為主要研究者，能否請(qǐng)您介紹一下研究開(kāi)展的背景和具體研究設(shè)計(jì)？
韓非教授：
鼻咽癌在全球的分布極不平衡，70%分布在東亞及東南亞，我國(guó)新發(fā)病例約占全球半數(shù)水平[1]。免疫聯(lián)合化療已成為目前臨床上晚期鼻咽癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療[2]，但仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)的后線治療方案?；诖耍覀?cè)谠撓盗醒芯康陌l(fā)起者——徐瑞華教授的帶領(lǐng)下，將新型ADC藥物Becotatug Vedotin從泛瘤種開(kāi)始探索，發(fā)現(xiàn)其用于鼻咽癌患者中的治療潛力，隨后針對(duì)這一瘤種連續(xù)開(kāi)展了探索性研究和關(guān)鍵注冊(cè)性對(duì)照研究[3-5]。本次ASCO年會(huì)上公布的這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，納入既往接受≥2線全身化療和PD-(L)1抑制劑失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，隨機(jī)接受Becotatug Vedotin或化療（由研究者選擇接受卡培他濱或多西他賽）。主要終點(diǎn)是通過(guò)盲法獨(dú)立中心評(píng)審（BICR）評(píng)估的客觀緩解率（ORR）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），以及總生存期（OS）。對(duì)照組化療患者在疾病進(jìn)展后允許交叉接受Becotatug Vedotin治療，為患者提供了使用新藥的機(jī)會(huì)，最大限度保障患者利益[5]。
圖1.研究設(shè)計(jì)
醫(yī)脈通：據(jù)悉，該研究是首個(gè)公布評(píng)估EGFR ADC在既往接受過(guò)至少二線治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者中療效結(jié)果的隨機(jī)對(duì)照研究。您如何看待本研究中Becotatug Vedotin的療效和安全性？您認(rèn)為該研究對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的臨床診療有何意義？
韓非教授：
這次ASCO年會(huì)上Becotatug Vedotin首次公布關(guān)鍵注冊(cè)性臨床研究數(shù)據(jù)，并獲得高度認(rèn)可入選LBA口頭報(bào)告。本次公布的結(jié)果顯示，共有173例復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者被隨機(jī)分配至Becotatug Vedotin（n=86）或化療組（n=87），兩組既往中位治療線數(shù)均為三線，分別有46.5%和47.1%的患者基線存在肝轉(zhuǎn)移，臨床預(yù)后較差。截至2024年6月30日，Becotatug Vedotin組經(jīng)BICR評(píng)估的ORR為30.2%，化療組ORR為11.5%，數(shù)值近三倍提升，中位PFS獲益翻倍，顯著降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)37%（5.82個(gè)月vs. 2.83個(gè)月；HR=0.63，P=0.0146）。
圖2. BICR評(píng)估的ORR結(jié)果
圖2. BICR評(píng)估的ORR結(jié)果
截至2024年12月30日，期中分析時(shí)兩組患者的中位OS分別為17.08個(gè)月vs. 11.99個(gè)月（HR=0.73），Becotatug Vedotin已顯示出明確的獲益趨勢(shì)。排除交叉治療的影響后，兩組的OS HR為0.59（95%CI 0.37-0.93），生存獲益更加明顯。在安全性方面，Becotatug Vedotin組與化療組的治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率相似，大部分的不良反應(yīng)為1~2級(jí)，≥3級(jí)TRAE發(fā)生率分別為45.3%和50.6%，不良反應(yīng)可控可管理[5]。
圖4. ITT人群的OS結(jié)果
作為首個(gè)評(píng)估EGFR ADC對(duì)比化療用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的隨機(jī)對(duì)照研究，Becotatug Vedotin已在既往接受≥2線全身化療和PD-(L)1抑制劑失敗的患者中顯示出具有臨床意義的ORR、PFS和OS獲益，同時(shí)安全性良好。該研究填補(bǔ)了化療和PD-(L)1抑制劑失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的治療空白，為該類患者的臨床治療帶來(lái)巨大信心，同時(shí)也引領(lǐng)著鼻咽癌邁入ADC治療新紀(jì)元。
醫(yī)脈通：Becotatug Vedotin是國(guó)內(nèi)首個(gè)、全球范圍內(nèi)臨床研究進(jìn)度居前的EGFR靶向ADC藥物，您認(rèn)為Becotatug Vedotin在克服傳統(tǒng)化療和免疫治療耐藥方面的優(yōu)勢(shì)有哪些？其在優(yōu)化復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌后線治療的臨床決策中扮演著怎樣的角色？
韓非教授：
臨床中約有90%以上的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌存在EGFR過(guò)表達(dá)[6]，但是目前已上市的無(wú)論是EGFR單抗還是TKI療效均有限。Becotatug Vedotin作為國(guó)內(nèi)首個(gè)靶向EGFR的ADC藥物，由抗EGFR人源化單抗與細(xì)胞毒藥物甲基澳瑞他汀E（MMAE）通過(guò)可裂解的連接子VC偶聯(lián)而成，可與EGFR靶標(biāo)結(jié)合并被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞，在溶酶體作用下連接子發(fā)生斷裂，釋放出細(xì)胞毒藥物MMAE，通過(guò)抑制微管聚合，靶向遞送提高瘤內(nèi)藥物濃度，干擾有絲分裂并殺死腫瘤細(xì)胞[3]，從而克服傳統(tǒng)化療和免疫治療耐藥機(jī)制，同時(shí)降低骨髓抑制發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在本研究中，Becotatug Vedotin組≥3級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低的發(fā)生率較化療組更低（9.3% vs. 35.6%）[5]。因此，基于ADC獨(dú)特的作用機(jī)制，Becotatug Vedotin在實(shí)現(xiàn)療效提升的同時(shí)，也改善了安全性。早在去年7月，Becotatug Vedotin用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌就已獲得FDA授予突破療法認(rèn)證。目前Becotatug Vedotin已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市審評(píng)階段，并被納入優(yōu)先審評(píng)，有望成為全球首款獲批上市的EGFR ADC，造福更多晚期鼻咽癌患者。
中國(guó)方案突圍
Becotatug Vedotin引領(lǐng)全球抗腫瘤創(chuàng)新藥發(fā)展
醫(yī)脈通：鼻咽癌是我國(guó)的高發(fā)瘤種，在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的診療上，亦有“中國(guó)方案”不斷延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，您認(rèn)為目前中國(guó)抗腫瘤藥物在鼻咽癌治療中的發(fā)展如何？還面臨哪些困境亟待解決？
徐瑞華教授：
鼻咽癌是一種來(lái)源于鼻咽黏膜上皮的惡性腫瘤，雖然在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率不高，但在東亞及東南亞地區(qū)尤其是中國(guó)南部地區(qū)發(fā)病率較高。國(guó)產(chǎn)抗腫瘤藥物研發(fā)聚焦于這一高發(fā)瘤種，始終引領(lǐng)國(guó)際治療指南。國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑已成為晚期鼻咽癌患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，然而，PD-1抑制劑和含鉑化療耐藥后的治療選擇較少，預(yù)后不理想。新型ADC藥物逐漸在該類患者中嶄露頭角，其中，Becotatug Vedotin是全球范圍內(nèi)研發(fā)進(jìn)展最快的EGFR靶向ADC藥物，其探索始于針對(duì)泛瘤種的I期臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥物在鼻咽癌患者中效果最為明確[3]，隨后針對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌開(kāi)展的IIa期研究也顯示出極具前景的治療潛力[4]。在今年ASCO年會(huì)上，Becotatug Vedotin的關(guān)鍵注冊(cè)性臨床研究再次彰顯中國(guó)創(chuàng)新實(shí)力，相較于化療，Becotatug Vedotin在既往接受≥2線全身化療和PD-(L)1抑制劑失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者中ORR獲益明確，數(shù)值近三倍提升，PFS獲益翻倍，以及明確的OS獲益趨勢(shì)和良好的安全性，為鼻咽癌患者的后線治療提供了更佳選擇，填補(bǔ)了未被滿足的臨床需求[5]?；谕怀龅寞熜Ш桶踩詳?shù)據(jù)，鼻咽癌被確立為Becotatug Vedotin的首個(gè)申報(bào)適應(yīng)證，成為其全球開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略的核心方向。
醫(yī)脈通：Becotatug Vedotin是中國(guó)自主研發(fā)的EGFR ADC藥物，您認(rèn)為其在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中的成功對(duì)中國(guó)乃至全球新型抗腫瘤藥物的研發(fā)與發(fā)展有何啟示？
徐瑞華教授：
Becotatug Vedotin作為中國(guó)自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物，不僅實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)殺傷，還降低了全身毒性；同時(shí)，EGFR也是經(jīng)典的抗腫瘤治療靶點(diǎn)，Becotatug Vedotin通過(guò)ADC技術(shù)重新激活該靶點(diǎn)的治療價(jià)值，提示針對(duì)耐藥或難治性腫瘤，可通過(guò)創(chuàng)新藥物形式挖掘已知靶點(diǎn)的潛力。目前，Becotatug Vedotin用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌已獲得FDA授予突破療法認(rèn)證，標(biāo)志著中國(guó)向“創(chuàng)新輸出國(guó)”轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵一步，這啟示中國(guó)藥企需從“me-too”“me-better”向“first-in-class”轉(zhuǎn)型，結(jié)合本土疾病特征推動(dòng)差異化創(chuàng)新，提升中國(guó)創(chuàng)新藥的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。Becotatug Vedotin不僅是技術(shù)層面的突破，更體現(xiàn)了中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)從“跟跑”到“領(lǐng)跑”的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)變。未來(lái)，中國(guó)需繼續(xù)強(qiáng)化創(chuàng)新藥研發(fā)與基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化能力，并深度參與國(guó)際研發(fā)合作，為全球抗腫瘤治療提供更多“中國(guó)方案”。
醫(yī)脈通：Becotatug Vedotin已通過(guò)多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)證明其在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中療效和安全性俱佳，其他ADC藥物也在如火如荼探索中，對(duì)于ADC在鼻咽癌領(lǐng)域的未來(lái)探索，您有哪些期待和展望？
徐瑞華教授：
目前，已有多個(gè)ADC藥物聚焦在鼻咽癌領(lǐng)域展開(kāi)探索，但大部分均在既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的人群中進(jìn)行相關(guān)研究，聯(lián)合治療將是ADC藥物在鼻咽癌治療中方案前移的重要方向。既往已有研究顯示，在免疫治療及含鉑化療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者中，Becotatug Vedotin聯(lián)合普特利單抗的ORR和DCR分別高達(dá)66.7%和93.3%，展現(xiàn)出前所未有的治療潛力[7]?；诖?，Becotatug Vedotin聯(lián)合普特利單抗用于既往至少一線免疫治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的III期臨床研究已經(jīng)啟動(dòng)，結(jié)果值得期待。此外，隨著未來(lái)更多具有不同機(jī)制的藥物聯(lián)合ADC臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，ADC預(yù)測(cè)性標(biāo)志物也將是進(jìn)一步研究的方向。未來(lái)可從ADC本身機(jī)制或藥物代謝影響等方面研究廣譜標(biāo)志物，還可以結(jié)合多組學(xué)測(cè)序數(shù)據(jù)分析，構(gòu)建特定人群的ADC藥物反應(yīng)預(yù)測(cè)特征，或?qū)δ繕?biāo)人群的治療反應(yīng)進(jìn)行分層[8]。總之，ADC將是未來(lái)抗腫瘤治療的重要研究方向，期待ADC能夠?yàn)楦嗟幕颊邘?lái)獲益。
專家簡(jiǎn)介
徐瑞華 教授
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中山大學(xué)腫瘤防治中心主任、醫(yī)院院長(zhǎng)、研究所所長(zhǎng)，教授，博士生導(dǎo)師
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中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)術(shù)咨詢委員會(huì)學(xué)部委員
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華南惡性腫瘤防治全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任
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中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)前任理事長(zhǎng)
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中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)副理事長(zhǎng)
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中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)靶向治療專委會(huì)首屆主任委員
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中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)化療專委會(huì)候任主任委員
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中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)腸癌專委會(huì)主任委員
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以最后通訊作者（少量共同）在NEJM、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Med（5）、Nature Mater、Lancet Oncol（3）、Cancer Cell（4）、Ann Oncol(2)、JCO（2）、Lancet G&H（2）、JAMA Oncol（2）等發(fā)表高水平成果論文200 余篇（35篇IF>30），成果被寫(xiě)入57部國(guó)際指南，連續(xù)3年入選科睿唯安（Clarivate）全球高被引科學(xué)家，連續(xù)7年入選中國(guó)高被引學(xué)者榜單，H指數(shù)86
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以第一完成人獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)、教育部科技獎(jiǎng)及廣東省科技獎(jiǎng)等省部級(jí)一等獎(jiǎng)共7項(xiàng)、全國(guó)創(chuàng)新?tīng)?zhēng)先獎(jiǎng)1項(xiàng)、何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)、吳階平醫(yī)藥創(chuàng)新獎(jiǎng)、談家楨臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)及CSCO年度成就獎(jiǎng)
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入選國(guó)家百千萬(wàn)人才工程、全國(guó)先進(jìn)工作者、國(guó)務(wù)院特殊津貼專家、南粵百杰人才培養(yǎng)工程、國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生突出貢獻(xiàn)中青年專家等人才項(xiàng)目
韓非 教授
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主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師
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中山大學(xué)腫瘤防治中心放療科 副主任
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美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)院訪問(wèn)學(xué)者
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專業(yè)特長(zhǎng)：頭頸腫瘤的放射治療，尤其是鼻咽癌精確放療和復(fù)發(fā)鼻咽癌的綜合治療
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主要社會(huì)兼職：
廣東省抗癌協(xié)會(huì)放療專業(yè)委員會(huì) 前主任委員
中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤治療學(xué)分會(huì)生物學(xué)組 副組長(zhǎng)
國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心喉癌質(zhì)控專家委員會(huì) 副主任委員
CSCO頭頸腫瘤專家委員會(huì) 常務(wù)委員
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)放射防護(hù)專業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員
泛珠江區(qū)域放療協(xié)作組 秘書(shū)長(zhǎng)
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來(lái)源：醫(yī)脈通
